蛋白质结构几乎有无限的可能,按照我们的需求设计并制造蛋白质,有可能实现多种神奇功能。
蛋白质是所有活着的生物的“劳动力”,执行着来自DNA的各种命令。它同时有着各种复杂的结构,实现人类和所有生物体中全部的重要功能,包括消化食物、组织生长、血液中氧气的传输、细胞分裂、神经元激活、肌肉供能等等。令人惊奇的是,蛋白质如此多样性的功能仅来源于区区20种氨基酸分子的组合序列。直到现在,研究人员才刚刚开始明白这些线型序列是如何折叠成复杂的结构。
更加令人惊奇的是,大自然似乎只利用了一小部分所有可能的蛋白质结构,尽管后者的数量是庞大的。因此利用已有的氨基酸设计具有特殊结构的非常规蛋白质,即大自然中不曾有过的合成蛋白,有着非常诱人的应用前景。合成蛋白的方法是:对细菌进行基因改造,让它的DNA控制产生特定氨基酸序列,进而合成蛋白质。能够以原子级的准确性生产和研究合成蛋白对于开拓基础研究的新领域,以及在更多领域实现实际应用有着重要意义。
设计过程开始时,假设一种能解决某个具体问题或实现某种功能的新蛋白结构,然后反过来确定能够折叠成这种结构的候选氨基酸序列。Roseetta蛋白质模型设计软件可以确定最有希望的候选者:即折叠出目标结构的最低能量状态的氨基酸序列。接下来,这些序列从计算机转移到实验室中,制造合成蛋白质并进行测试。
目前,还没有任何技术能与蛋白质执行的奇妙功能相媲美。合成蛋白的无限可能性,让蛋白质设计能极大地拓展蛋白质技术的能力。为了说明这一点,我将列举一些利用这种设计方法合成的蛋白质,以及研究过程中的根本挑战和它们的实际应用领域。
这幅图展示的是叫做TIM-barrel蛋白质家族的一种合成蛋白。绝大多数酶中都含有这类自然存在的TIM-barrel蛋白质,而酶是我们身体内发生的生化反应的催化剂。之所以这样,部分原因是这种蛋白质中心圆形的杯状或桶状结构为生化反应提供了适宜的场所。图中的合成蛋白质是TIM-barrel类蛋白理想的模板,针对特定的反应物,你可以用袋状结构、结合位点和催化介质对它进行个性化改造。这种方法可用来设计自然界中不曾有过的新型蛋白酶。图片来源:Possu Huang,大卫贝克实验室,华盛顿大学
清洁能源和医药的催化剂
蛋白酶是已知的催化剂中最为高效的物质,远胜化学家合成的无机催化剂。部分原因是蛋白酶能准确地将关键部位同反应分子关联起来,提供场所加速反应或降低反应的活化能。虽然准确的发生机理仍是一个未被解释的关键问题,但更多地与合成蛋白打交道或许有助于解决这个难题。
我们做出的合成蛋白已经能够催化一些极具应用潜力的新陈代谢反应,比如在将大气中的二氧化碳转化为燃料有机分子的反应中,合成蛋白的催化效率比任何一种无机催化剂都要好,因此有望通过这类反应制取碳中性燃料;还包括应用于能治疗疾病的反应,有望为肠道疾病患者提供一种能在胃中分解谷蛋白的口服药物;以及中和阿尔茨海默病患者身体里的毒性淀粉蛋白的合成蛋白。
新型超强材料
包含有机物质和无机物质的糅合材料是一类具有很大市场潜力的新型材料。鲍鱼壳就是一个天然例子,它是由碳酸钙和蛋白质结合成的异常坚硬的物质。很明显,在鲍鱼壳成形过程中,一些蛋白质改变了无机物质在结合蛋白质上的沉积方式并参与形成了壳的整体结构。合成蛋白质有望复制这一过程,进而扩充这种蛋白质的种类。另一种类似于蛛丝的材料,它作为有机物质却有很高的硬度,并且能够生物降解,合成蛋白质似乎非常适合用来制作这种材料,但还需要把形成机制弄清楚。另外,我们获得的合成蛋白质能够形成仅一层分子厚的互锁结构,有望用于制作新型防刮膜或有机太阳能电池。
靶向药物传递
自组装蛋白质在生物体内形成了多种用途的容器或外部屏障,从病毒的蛋白质外壳到几乎所有活细胞的外壁。我们开发出一种方法来设计并构建类似的蛋白质容器:非常小的笼式结构——蛋白质纳米粒,由一到两条肽链组装而成。我们能做到非常精确,实现原子级控制。目前的工作是构建这种蛋白质纳米颗粒,用它携带靶向“货物”,即药物或其他治疗物质,同时在表面部署相关蛋白质。表面蛋白质用来与靶向细胞表面的相似蛋白特异性结合。